G 蛋白偶联受体（GPCR）

G 蛋白偶联受体（GPCR）是重要的药物作用靶点，市面约 33% 的药物以此为作用靶点。

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GPCR 产品系列

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GPCR 背景信息与产品亮点

GPCR 家族与结构 | GPCR 信号传导 | GPCR 信号传导调控机制 | GPCR 生理功能

G 蛋白偶联受体借助三聚体 G 蛋白，将来自胞外环境及其他细胞的信息转化为胞内信号，从而调控细胞生理应答。它们不仅是规模最大、种类最丰富的细胞膜受体家族，也是哺乳动物中规模最大的蛋白类别之一。该受体家族包含超过 800 种基因，可结合多种配体，参与视觉、味觉、嗅觉、神经传递、疼痛感知、免疫应答等多项生理功能。Novus 拥有品类丰富的 GPCR 抗体，覆盖八成以上已知  800 余种 GPCR 靶点，全部抗体均通过五大验证标准严格检定。 查看我们的抗体。

GPCR 还与癌症、炎症性疾病、 心脏疾病、代谢性疾病密切相关，是药物研发的重点靶点。目前获批上市药物中，约 30-40% 以 GPCR 为作用靶点。但目前仅少数人源 GPCR 实现药物开发，该靶点仍具备巨大新药研发潜力。

依据蛋白结构与生理特性，可将 GPCR 划分为不同亚家族。A-F 分类体系将 GPCR 分为六类，其中四类存在于哺乳动物体内：A 类视紫红质样受体，占 GPCR 总量约 80%；B 类分泌素样受体；C类代谢型谷氨酸受体； F 类卷曲/平滑受体。D 类、E 类不存在于哺乳动物中：D 类为真菌交配信息素受体，E 类为黏菌 cAMP 受体。

近年来，学界又提出另一种哺乳动物 GPCR 分类体系。GRAFS 系统依据系统发育树，将哺乳动物 GPCR 分为 5 个家族[谷氨酸家族（G）、视紫红质家族（R）、黏附家族（A）、卷曲/味觉 2 家族（F）、分泌素家族（S）]。A-F 系统与 GRAFS 系统的主要区别在于，后者将 A-F 体系的 B 类 GPCR 家族细分为两个类别：分泌素家族和黏附家族。

尽管存在这些相似之处，不同类别 GPCR 在结构上仍表现出差异，主要体现在胞外 N 端结构域与配体结合位点。例如，A 类 GPCR 的配体结合位点位于跨膜结构域所形成的桶状结构的胞外区域。B 类 GPCR 家族主要结合大分子多肽，其配体结合位点位于超大胞外结构域（ECD）中。

B2 类 GPCR 胞外结构域中含有表皮生长因子、钙黏蛋白、免疫球蛋白等基序，可介导细胞黏附与迁移所需的蛋白互作。该 GPCR 家族还含有 GPCR 自蛋白水解诱导（GAIN）结构域和 GPCR 蛋白水解位点（GPS），调控受体活化。

C 类 GPCR 具有特征性大型胞外结构域，分为配体结合结构域（LBD）和富半胱氨酸结构域（CRD，GABAB 受体除外）。LBD 包含捕蝇草模块（VFTM），该模块呈双叶裂隙结构，构成正构结合位点。C 类 GPCR 家族与其他 GPCR 家族的不同之处还在于，它们必须形成异源或同源二聚体才能激活信号通路。F 类 GPCR 胞外结构域带有 CRD，通过连接域（LD）与跨膜区（TM）相连。

G 蛋白偶联受体家族

GPCR 信号通路

G 蛋白由两个功能单元构成：α 亚基（Gα）和 βγ复合体（Gβγ）。Gα 亚基是一种单体 GTP 酶，具有鸟苷核苷酸结合位点。当 Gα 与 GDP 结合时，G 蛋白处于静息状态，各亚基彼此结合，并与 GPCR 相连。配体与受体（其亦为鸟嘌呤核苷酸交换因子，即 GEF）结合后，会激活 Gα 亚基，从而触发 GDP 置换为 GTP。

这使得 G 蛋白从 GPCR 上解离，两个功能单元也会彼此分离。解离后的功能单元独立作用于效应分子，激活下游信号通路。信号传导将持续进行，直至 GTP 分子被 Gα 亚基水解。配体结合结合期间，GPCR会持续激活 G 蛋白，实现信号逐级放大。GTP 被水解为 GDP 后，Gα-GDP 与 Gβγ 二聚体结合，异源三聚体 G 蛋白重新与 GPCR 结合。

GPCR 信号传导十分复杂，能够激活多条通路，调控各类细胞生理功能。这一复杂性源于多种因素，包括多种受体活化状态、受体二聚化以及非 G 蛋白效应分子的激活等。此外，由于存在多种 Gα、Gβ 和 Gγ 亚型，异源三聚体 G 蛋白可形成数百种不同的亚基组合。每种 G 蛋白亚基组合特异性结合对应 GPCR，并作用于特定的效应分子。

GPCR 信号传导调控机制

Gα 结合的 GTP 水解可终止 GPCR 信号传导，机体还存在多种调控机制。G蛋白信号调节因子（RGS）家族包含 20 余种蛋白，能够负向调控 GPCR 信号传导。它们直接与 Gα 亚基（特别是 Gα_i、Gα_o、Gα_z）相互作用，加速 GTP 水解，促使信号传导终止。

GPCR 信号传导还可以通过一个两步机制终止，该机制涉及GPCR 激酶（GRK）和抑制蛋白。 GRK 是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可磷酸化活化 GPCR 的 C 端多位点。抑制蛋白会结合磷酸化修饰的 C 端，阻断 G 蛋白再次结合。抑制蛋白还与包被凹陷的组分相互作用，将 GPCR 募集至凹陷处，促进动力蛋白依赖性受体内吞。内吞后的 GPCR 随后被去磷酸化，一部分重新运回细胞膜复用，另一部分则被降解清除。

按研究领域划分的 GPCR

GPCR 生理功能

GPCR 分布广泛，可介导细胞对各类细胞外刺激的应答反应，在绝大多数生理功能中发挥关键作用，同时参与多种疾病进程。800 余种 GPCR 中，约半数介导信息素感知、嗅觉、视觉、味觉等感官信号；其余 GPCR 超过 90% 在脑部表达。

神经系统中的 GPCR

在脊椎动物神经系统中，GPCR 负责慢速突触传递，涉及一系列生化事件激活的突触传递过程。主要的兴奋性神经递质（谷氨酸 ）和抑制性神经递质 （GABA），以及绝大多数其他神经递质，包括乙酰胆碱、腺苷、多巴胺、血清素、组胺、ATP、肾上腺素/去甲肾上腺素、内源性大麻素、脑啡肽/内啡肽，和神经肽等，均通过 GPCR 完成信号传导。

突触前膜 GPCR 调控神经递质的释放，突触后膜 GPCR 可调控基因表达，并影响离子型受体的作用效率。神经系统的 GPCR 在情绪、认知、痛觉、食欲，调节中发挥重要作用，并与众多神经退行性疾病及精神疾病密切相关。

免疫系统中的 GPCR

树突状细胞、单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等多种炎症细胞均表达 GPCR，在免疫系统中发挥重要作用。趋化因子受体是与免疫功能密切相关的标志性 GPCR 亚家族，在先天免疫和适应性免疫过程中调控免疫细胞的定向迁移。

然而，许多其他 GPCR 亚家族，包括黏附 GPCR、嘌呤能受体、腺苷受体、甲酰肽受体以及溶血磷脂类 S1P和LPA受体，也在免疫应答中发挥重要作用，调控免疫细胞分化与成熟、吞噬作用以及抗菌化合物分泌等活动。异常 GPCR 表达或活化会诱发自身免疫性疾病、免疫缺陷病和自身炎症综合征。

癌症中的 GPCR

GPCR 广泛参与各类癌症病变过程。除肿瘤细胞外，肿瘤微环境中的免疫细胞、基质细胞、血管细胞等多种细胞均可表达该类受体。GPCR 及其介导的信号通路调控多种对癌症进展至关重要的细胞功能，包括肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移及转移。研究表明，肿瘤细胞与基质细胞异常过表达受体、功能获得性突变、下游效应分子突变、GPCR 配体分泌增加，都会造成 GPCR 信号传导紊乱，诱发肿瘤进展。

GPCR 资源

• G 蛋白偶联受体数据库 (GPCRDB)
• IUPHAR GPCR 数据库
• 药物研发用 GPCR 抗体
• GPCR 变构药理学生命科学海报（来自 Tocris）
• GPCR 药效与偏向性激动作用生命科学海报（来自 Tocris）
• 交互式 GPCR 家族树

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